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04ago/16
LOGOPROFERT01

INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 7

QUANDO INDICAR FERTILIZAÇÃO IN VITRO


Os informativos anteriores, abordando a investigação propedêutica do casal infértil, foram essenciais como alicerces preciosos para a abordagem terapêutica que será motivo desta comunicação. Cabe salientar que o tocoginecologista atualizado tem plena condição de orientar os cônjuges no resgate da sua fertilidade, mantendo uma relação médico-paciente conquistada há vários anos tão importante para o estado emocional do casal.

Uma vez estabelecido o diagnóstico da infertilidade o profissional deve apelar ao seu senso crítico para decidir sobre o tratamento do casal. Alguns parâmetros são cruciais para orientar a conduta: a idade feminina, a complexidade do caso, os recursos técnicos disponíveis e a condição socioeconômica. Vale lembrar que não se devem queimar etapas, oferecendo-se inicialmente recursos terapêuticos mais simples, desde que eficazes sob a ótica da medicina baseada em evidência.

  1. Condições que exigem encaminhamento imediato para a fertilização in vitro (FIV) :
  • Patologia tubária – Obstrução tubária bilateral, lesão tubo-peritoneal moderada/grave, ausência congênita ou cirúrgica de tubas. Em algumas situações é possível indicar a salpingoplastia em primeira instância levando-se em conta o grau de comprometimento do oviduto, a fertilidade masculina, a idade feminina e a habilidade cirúrgica da equipe médica.
  • Alterações seminais: Oligoastenoteratospermia moderada/grave, azoospermia obstrutiva, azoospermia germinativa. A maioria dessas condições exige a aplicação da injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI), particularmente as azoospermias. Esta técnica propiciou o aparecimento de vários procedimentos cirúrgicos para obtenção de espermatozóides do epidídimo e/ou testículo, revertendo à fertilidade uma legião de homens até então considerados estéreis.
  • Alterações morfo-funcionais dos ovários: Ausência congênita ou cirúrgica , falência ovariana precoce, refratariedade de receptores gonadotrópicos; estados clínicos que selam a possibilidade da mulher engravidar. Graças ao programa de ovulodoação a paciente pode resgatar sua fertilidade.
  • Comprometimento uterino: Ausência congênita ou cirúrgica do útero, sinéquia extensa, metrose de receptividade, adenomiose grave, etc. Nesses casos a indicação é a cessão temporária do útero de uma parente próxima, procedimento permitido pelo Conselho Federal de Medicina(CFM) desde 1992.
  • Doenças genéticas: O diagnóstico genético pré-implantacional (DGPI) realizado mediante biópsia embrionária foi uma grande conquista aplicada na FIV, permitindo a transferência de embriões saudáveis mitigando o sofrimento de inúmeros casais. Atualmente as doenças oriundas de anomalias estruturais ou gênicas podem ser reconhecidas pela técnica de FISH ou PCR respectivamente com índice de acerto elevado.
  • Adversidade imunológica: A presença de anticorpos anti-espermatozóides no homem ou na mulher pode interferir com a fecundação. Antes da FIV os tratamentos eram insatisfatórios, valendo-se da abstinência sexual ou uso de preservativo por período 6 a 12 meses para dessensibilizar a barreira imunitária; ou ainda o uso de corticóide em alta dose com o objetivo de promover imunossupressão. Felizmente o advento da ICSI trouxe um novo alento, de tal sorte que o índice de fertilização dos óvulos se assemelha ao de outras causas de infertilidade.
  • Doença metabólica grave : Alguns quadros clínicos como a síndrome plurimetabólica grave contra-indicam a gravidez em decorrência do alto risco maternofetal. Essa condição requer a transferência de embriões para uma mãe substituta.
  • Neoplasia maligna em idade reprodutiva: Cada vez mais cresce a procura para a preservação da fertilidade em mulheres acometidas por doença neoplásica.Uma das mais preocupantes é o câncer de mama que está aparecendo em idade mais precoce acometendo a mulher em plena fase reprodutiva. Hoje é mandatório criopreservar tecido ovariano ou oócitos antes de radioterapia ou quimioterapia. As duas opções dependem da FIV quando a mulher for liberada para engravidar. Recentemente o congelamento de oócitos pelo método de vitrificação tem dado resultados espetaculares, com taxa de recuperação de 80 a 90% e taxa de gravidez similar a embriões frescos.
  • Relacionamento homoafetivo: A sociedade contemporânea está vivendo grandes transformações sociais de tal sorte que o conceito de família está mudando gradativamente. É compreensível que duas pessoas do mesmo sexo nos procurem com o objetivo de ter filhos, e isso pode envolver os recursos da FIV para atingir tal objetivo. A normatização do CFM elaborada em 1992 não previu essa situação, de modo que deve-se efetuar uma consulta ao Conselho Regional Estadual para atender a essa solicitação com o intuito de garantir respaldo de natureza ética. Mais do que nunca a sociedade brasileira clama por uma legislação regulamentadora das técnicas de reprodução assistida, que contemple os avanços científicos e sociais da atualidade

 

  1. Condições em que a FIV deve ser indicada na seqüência do tratamento

A investigação básica e/ou complementar foi essencial para a decisão de indicar a FIV nas situações anteriores, onde essa técnica é a única alternativa eficaz. No entanto, a resolução da infertilidade pode ser conquistada mediante outros procedimentos mais simples e menos onerosos, atendendo ao apelo do custo-beneficio.

Quando o canal genital está livre de obstrução ou aderências, o sêmen apresenta-se normal ou levemente alterado, os ovários são passiveis de responder adequadamente à estimulação medicamentosa, o tocoginecologista deve tentar inicialmente o coito programado ou a inseminação intra-uterina, a depender de cada caso. A escolha dos indutores de ovulação, bem como do esquema a ser utilizado, deve ser criteriosa para se obterem resultados satisfatórios e evitar-se iatrogenia médica, tais como o hiperestímulo ou a gestação múltipla. Após quatro tentativas sem êxito deve-se indicar a FIV, como já foi salientado anteriormente.

07A infertilidade sem causa aparente (ISCA) merece comentários especiais em conseqüência das peculiaridades que a cerca. Os meios semióticos não invasivos atuais não conseguem detectar nenhuma anormalidade no tocante à permeabilidade do canal genital feminino, no seminograma, e no sistema hipotálamo-hipofisárioovariano. A avaliação complementar (endoscópica, imunológica e biologia molecular) também não revela alterações significativas que possam estar implicadas com a fertilidade do casal. Embora a maioria recomende a inseminação intrauterina, com estimulação ovariana e beneficiamento do sêmen, já existe uma corrente de pesquisadores que preconiza a FIV alegando que o casal se expôs durante vários meses sem lograr o seu objetivo e que a técnica extracorpórea consegue suplantar defeitos no mecanismo da ovulação, da captação ovular, da fertilização, do micro-ambiente e do transporte tubário. Esse raciocínio é particularmente aplicado à mulher com idade acima dos 37 anos que inicia a jornada crepuscular da fertilidade, exibindo taxas expressivas de embriões aneuploides, embora os exames semióticos não expressem alterações significativas.

A endometriose pélvica é outra entidade nosológica que pode condicionar repercussões diversas sobre o arcabouço reprodutivo, afetando as tubas, a relação tubo-ovariana, os ovários, o leito de implantação, etc.. Quando está em estadio moderado/grave ou avançado não há dúvida sobre a indicação de FIV, pois os resultados são estaticamente significativos. No entanto, quando o estadio é mínimo/leve, a mulher deve ser enfocada como portadora de ISCA, merecendo a mesma orientação terapêutica explicitada anteriormente.

A produção independente, alusão dada à mulher que não tem parceiro constituído, é contemplada pela resolução do CFM. A inseminação intra-uterina com sêmen de doador é a primeira escolha, reservando-se a FIV para situações especiais ou após quatro tentativas frustradas.

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) tem resposta favorável com o citrato de clomifeno; no entanto, quando ocorre resistência à estimulação com este agente farmacológico é necessário usar as gonadotrofinas para se obter resposta monofolicular ou dois a três folículos no máximo, para não expor a mulher a hiperestímulo ovariano ou gestação múltipla. Não são raras as possibilidades de iatrogenia, razão pela qual a indicação de FIV é mais segura possibilitando a criopreservação de óvulos e a transferência de embriões congelados em ciclos subseqüentes.

A hostilidade do muco cervical, impeditiva da ascensão dos espermatozoides, é indicação inicial de inseminação intra-uterina, conferindo resultado satisfatório desde que os outros fatores de infertilidade estejam normais. Se não conseguirmos gravidez ao cabo de quatro ciclos convém indicar FIV na seqüência.

 

CONCLUSÃO

O roteiro rigoroso de investigação básica e/ou complementar do casal infértil constitui o alicerce sobre o qual se podem tomar decisões terapêuticas adequadas. Diante dos resultados da propedêutica o tocoginecologista poderá indicar em primeira instância a FIV, nas condições de incapacidade tubária, inadequação grave do sêmen, ausência congênita ou cirúrgica de órgãos reprodutivos, alterações genéticas, comportamento social homoafetivo, etc.. Em outras situações em que o canal genital apresenta-se íntegro ou passível de correção cirúrgica, o sêmen encontra-se normal ou levemente alterado, e os ovários tenham condições morfo-funcionais adequadas recomenda-se tratamento de baixa complexidade por um período de quatro a seis ciclos. Em beneficio do casal, é interessante migrar para a FIV se não houver a conquista da gravidez. A mulher acima de 37 anos que se aproxima do declínio reprodutivo requer atenção especial e não deve ser exposta a técnicas que não logrem reais benefícios ao seu tratamento; cabendo ao médico não procrastinar demasiadamente o seu encaminhamento em detrimento da sua evolução.

Por fim, queremos agradecer a todos os amigos que nos acompanharam neste ano. Ressaltar o agradecimento aos inúmeros apoios e felicitações que temos recebido por este trabalho.

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

04ago/16
LOGOPROFERT01

INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 6

INDICAÇÕES, TÉCNICAS E RESULTADOS DA INSEMINAÇÃO TERAPÊUTICA


A inseminação terapêutica é definida como a deposição artificial de espermatozóides no trato reprodutor feminino almejando conseguir uma gestação. Na maioria das vezes o sêmen provém do marido, sendo então denominada Inseminação Terapêutica Conjugal (ITC). Em raras oportunidades utiliza-se o sêmen de um doador (ITD). Os primeiros procedimentos foram realizados por Hunter (Reino Unido) e Girault (França), no final do século 17, introduzindo sêmen fresco no fundo da vagina. Ao longo do tempo, a técnica foi se aperfeiçoando e os seus resultados melhoraram em função do melhor conhecimento da fisiologia reprodutiva e dos avanços tecnológicos. A primeira ITD foi realizada por Pancoast, em 1884, cuja indicação foi por azoospermia pós-gonocócica. Em 1993 surgiu a injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI), que resgatou a fertilidade de inúmeros indivíduos portadores de azoospermia obstrutiva e germinativa, provocando diminuição do uso de ITD. No entanto, o número crescente de mulheres que desejam produção independente, fez com que a requisição de sêmen de doador criopreservado permaneça como opção importante para obter-se uma gestação.

Os requisitos mínimos para indicar a inseminação terapêutica são:

  1. Integridade anátomo-funcional das tubas.
  2. Concentração de espermatozóides móveis pós-processamento maior que 5 milhões e morfologia estrita de Kruger superior a 4%.
  3. Idade inferior a 37 anos e tempo de infertilidade inferior a 7 anos.

 

Obs.:Já relatamos no capítulo 1 deste curso os exames subsidiários para avaliar a fertilidade do casal.

INDICAÇÕES

No tocante à ITC as principais são:

  1. Oligoastenoteratospermia leve a moderada.
  2. Incapacidade ejaculatória.
  3. Hostilidade do muco cervical.
  4. Endometriose mínima/leve.
  5. Disfunção ovulatória.
  6. Infertilidade inexplicada.
  7. Inadequação imunológica (?).

As principais indicações para ITD são:

  1. Azoospermia secretora.
  2. Falha de fertilização com ICSI.
  3. Doenças genéticas não susceptíveis ao diagnóstico pré-implantacional.
  4. Incompatibilidade Rh com iso-imunização prévia.
  5. Mulher sem parceiro estável.

Podem existir controvérsias em relação às indicações; assim, por exemplo, alguns centros de medicina reprodutiva (CMR) preconizam utilizar amostra seminal com 3 milhões de espermatozóides ou até menos. No entanto a revisão da literatura demonstra melhores resultados com concentração acima de 5 milhões. Deve-se individualizar cada caso para migrar para a fertilização in vitro (FIV), considerando que o pior cenário é manter o casal submetido a procedimentos infrutíferos geradores de frustração emocional. Com relação à infertilidade inexplicada, cujo diagnóstico é feito por exclusão pelos métodos convencionais, existem adeptos que preconizam averiguar a capacidade de fecundação do espermatozóide, a qualidade oocitária e embrionária, provas exeqüíveis na fertilização in vitro. No entanto, a maioria das associações de medicina reprodutiva recomenda quatro ciclos de ITC antes de migrar para alta complexidade. A idade feminina é outro motivo de discussão dada a discrepância entre o estado biológico e cronológico, exigindo quase sempre avaliação da reserva ovariana após os 35 anos para decidir sobre a melhor estratégia terapêutica.

TÉCNICAS

No passado foram utilizadas varias vias de acesso para a inseminação terapêutica: 1) intracervical; 2) intra-uterina; 3) intra-tubária; 4) intra-peritoneal; 5) intra-folicular.  Atualmente a deposição de sêmen processado na cavidade uterina é a preferida pela maioria absoluta dos profissionais.

Vamos descrever brevemente as principais etapas da inseminação intra-uterina lembrando que podem existir maneiras diferentes de realizar a técnica caracterizando rotinas personalizadas.

1-Deve-se estimular os ovários para assegurar a presença de 2 a 3 folículos dominantes. Vários trabalhos científicos realçam maiores taxas de gravidez em relação ao ciclo espontâneo. No capítulo 3 discorremos sobre a estimulação controlada dos ovários (ECO) na baixa complexidade enfatizando a escolha da droga, os esquemas utilizados e os riscos decorrentes da condução inadequada. A monitorizaçao ecográfica seriada possibilita a administração de HCG no momento adequado e o ¨timing¨ para a inseminação 24 a 36 horas depois. Procedendo dessa maneira um único ato é suficiente, não havendo vantagem em repetir outra inseminação no dia seguinte.

062-No que concerne à ITC o sêmen é obtido geralmente mediante masturbação, com tempo de abstinência de 3 a 5 dias, em local adequado preferencialmente no Centro de Medicina Reprodutiva (CMR) onde ocorrerá o processamento com meio de cultura específico. Após o procedimento teremos uma amostra livre de impurezas contendo espermatozóides selecionados com melhor condição de sobrevida e fecundação. No tocante à ITD a amostra é congelada sendo requisitada de um banco de sêmen, liberada após ser submetida às normas oficiais vigentes para material biológico.

 

 

3-O ato médico poderá ser feito no próprio CMR ou transportado para o consultório do requisitante sem prejuízo da qualidade da amostra. A paciente deve ficar em posição de litotomia num ambiente que lhe propicie o máximo de relaxamento. O equipamento necessário é simples constando de espéculo vaginal, pinça Cheron, seringa de insulina e cateter plástico cedidos pelo CMR. Deve-se evitar o pinçamento do colo uterino com pinça Pozzi para prevenir contrações da musculatura uterina; se for necessário utilizá-la para retificar o canal é recomendável usar spray de xilocaína 2%, borrifando a superfície do fórnice vaginal anterior. Após 5 minutos a paciente geralmente não sente dor ao pinçamento e uma leve tração do colo retifica o canal possibilitando a introdução da cateter até o terço médio da cavidade endometrial. O volume da amostra não deve ultrapassar 0,5 ml sendo suficiente para propiciar a chegada do  fluido até a cavidade peritoneal. Várias observações demonstraram ser desnecessário permanecer em repouso por mais de 15 minutos; existindo protocolos de deambulação quase que imediata à introdução da amostra seminal, sem interferir nos resultados. Duas semanas após a inseminação solicita-se a dosagem sérica de beta-HCG ; se o resultado for positivo aguarda-se mais duas semanas para confirmar a presença de saco gestacional na cavidade uterina, mediante o exame de ultrassonografia transvaginal.

RESULTADOS

Os resultados são variáveis possivelmente pela heterogeneidade dos grupos estudados, sendo a maioria retrospectivos e com pouco número de casos. A revisão da literatura demonstra taxas que flutuam de 11 a 18% por ciclo; ao cabo de 3 a 4 ciclos pode-se chegar a 35% revelando que a o índice de gravidez cumulativo da ITC equivale ao alcançado por uma tentativa de fertilização in vitro. Quanto à ITD os resultados oscilam entre 15 a 34 % por ciclo, provavelmente em decorrência de melhor qualidade da amostra congelada (doadores férteis).

Algumas complicações podem ocorrer, destacando-se: infecção pélvica, reação alérgica, síndrome do hiperestímulo ovariano, gravidez múltipla (12 a 27%), gravidez ectópica (4 a 8%).

CONCLUSÕES

A inseminação intra-uterina é a mais natural das técnicas de reprodução assistida, pois a fecundação ocorre na luz tubária, sendo simples e não invasiva. Deve-se salientar que é muito importante adotar critério de inclusão rigoroso para colher resultados satisfatórios e evitar complicações. Os melhores resultados ocorrem entre as mulheres jovens, com tubas saudáveis, sem endometriose moderada/grave e com padrão seminal leve a moderadamente afetado. A estimulação ovariana melhora significativamente os resultados, embora possa condicionar gestação múltipla, síndrome de hiperestímulo e aumento de custo do tratamento.Atualmente há consenso de que após 4 tentativas frustradas deve-se migrar para a fertilização in vitro, levando-se em conta que daí para frente pouco se acrescenta em têrmos de êxito. O tocoginecologista deve estar vinculado a um CMR para solicitar o processamento do sêmen, bem como receber assessoria frente a complicações como a síndrome de hiperestimulo ovariano e migrar para FIV se houver necessidade.

E não perca o próximo capítulo: “Quando encaminhar o casal para fertilização in vitro”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

04ago/16
LOGOPROFERT01

INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 5

ESTIMULAÇÃO OVARIANA EM ESTADOS HIPERANDROGÊNICOS


A síndrome dos ovários policísticos ( SOP ) acomete 4 a 12 % de mulheres em idade reprodutiva, sendo a mais freqüente endocrinopatia hiperandrogênica. É necessário afastar a hiperplasia congênita adrenal tardia, mediante a dosagem de 17-OH-progesterona, e tumor funcionante de ovário ou adrenal. A síndrome é constituída de: anovulação crônica, excesso de androgênios evidenciados clínica ou laboratorialmente e a presença de dez ou mais cistos de 8 a10 mm em um ou ambos os ovários evidenciados pela ultrassonografia pélvica. A SOP é uma desordem crônica que parece surgir por ocasião da adrenarca, sendo a sua etiopatogenia complexa, caracterizada por disfunção da liberação de gonadotrofinas e da síntese de esteróides. Atualmente admite-se que o “pano de fundo” seja a resistência periférica à insulina, levando à hiperinsulinemia, cujos efeitos deletérios atingem várias etapas do ciclo reprodutivo. O mais relevante é anovulação decorrente da hipersecreção de hormônio luteinizante (LH) secundada pela diminuição dos níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), condicionando o aumento da testosterona livre. As mulheres portadoras de SOP apresentaram obesidade em 38% e hirsutismo em 29%, segundo Diamanti-Kandakaris e cols (1999).

É muito importante diferenciar a mulher portadora da SOP daquela que apresenta ovários multicísticos, pois a abordagem terapêutica e a evolução são diferentes. Daí a necessidade de caracterizar principalmente o estado hiperandrogênico e os seus comemorativos clínicos. Algumas mulheres não manifestam sobrepeso ou obesidade, apresentando-se astênicas ou magras com ovários policísticos volumosos; constituindo um grupo com elevado risco de hiperestimulo. A caracterização da resistência periférica à insulina é encontrada em 20 a 40% das mulheres obesas (IMC > 30) e 10 a 15% das pacientes magras (IMC  20 a 25).

Diante de uma paciente com SOP torna-se imprescindível incutir-lhe mudanças nos hábitos de vida. A redução do peso corporal associada a exercícios físicos são estratégias preliminares antes da estimulação controlada dos ovários (ECO), visando melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir o hiperandrogenismo, restaurar os ciclos menstruais e minimizar os fatores de risco. A perda de peso corporal de 5 a 7% é suficiente para melhorar a capacidade reprodutiva da mulher, podendo ser obtida com dieta pobre em gordura saturada, rica em fibras, hiperprotéica e pobre em carboidratos refinados. Se houver resistência podem-se prescrever sensibilizadores da insulina, sendo a metformina 850 mg duas vezes ao dia, a mais usual. Estudos com esse fármaco mostram resultados controversos, talvez em decorrência da heterogeneidade nos grupos estudados. Mulheres com IMC acima de 40 não respondem adequadamente ao medicamento. Casos mais graves de obesidade mórbida podem se beneficiar da cirurgia bariátrica, obviamente sendo medida de exceção.

Vários trabalhos tentaram comprovar o efeito da metformina na anovulação, concepção e taxa de recém-nascido em casa, mas estudos baseados em evidência, como os de Moll e cols (2006)e Legro e cols (2007), não demonstraram eficácia significativa em relação ao citrato de clomifeno. Pasquali e cols(2000) e Hoeger e cols (2004) concluíram que a metformina se mostrou eficaz quando associada a dieta adequada e exercícios físicos. Portanto não se deve esperar por resultados satisfatórios com o uso isolado da metformina.

Após o ajuste endócrino-metabólico a paciente está preparada para o início da ECO. Aquelas que estavam utilizando metformina devem continuar inclusive durante o pré-natal, pois não existe risco de teratogênese, segundo alguns trabalhos relatados. Vamos abordar os principais esquemas:

  1. Citrato de clomifeno (CC) .- É o agente farmacológico de escolha na SOP, na dose de 50 a 100 mg por 5 dias, iniciando o seu uso no 5º dia de um ciclo espontâneo ou induzido . Geralmente há recrutamento de poucos folículos dominantes suficientes para expor a paciente a um coito programado ou a uma inseminação terapêutica. Embora a paciente tenha níveis mais elevados de LH deve-se administrar 5.000 UI de HCG urinário ou 250 mcg de HCG rec quando houver folículo de 18 a 20 mm de diâmetro médio. Excepcionalmente pode ocorrer número exagerado de folículos dominantes, daí a necessidade de monitorar a ECO com ultrassonografia transvaginal (USTV), cancelando-se o ciclo ou migrando para fertilização in vitro (FIV) se houver mais de três folículos dominantes. Infelizmente pode ocorrer resistência ao uso de CC após três ciclos de tratamento; fazendo-se necessária a utilização de esquemas com gonadotrofinas(GNT).
  2. Gonadotrofinas (GNT) – Como relatamos em boletim anterior temos várias opções de GNT (recombinante, urofolitrofina e menotrofina). Durante algum tempo acreditou-se que a droga com FSH isolado, rec ou urinário, fosse mais interessante em decorrência de níveis elevados de LH sérico habitualmente presentes na SOP. Porém, trabalhos mais recentes chamaram a atenção para a ação de frações de gonadotrofina coriônica (HCG) existentes na menotrofina que causam apoptose em folículos antrais, diminuindo o risco de hiperestímulo ovariano. Mais uma vez, ficamos reféns de trabalhos contraditórios e aguardando metanálises que possam esclarecer esse nebuloso assunto.

A estimulação controlada dos ovários (ECO) nas portadoras de SOP exige muito cuidado e experiência em decorrência da heterogeneidade de resposta de cada paciente. Reconhecendo que o principal risco é a gestação múltipla, vários protocolos de estimulação têm sido utilizados para maximizar o número de ciclos monofoliculares. Além da mudança de estilo de vida, acima proposta, e do eventual uso de metformina, pode-se prescrever anticoncepcional oral combinado, contendo citrato de ciproterona ou drospirenona, durante 2 a 3 meses para diminuir os níveis de LH e aumentar a SHBG. Seguindo rigorosamente essas medidas profiláticas o tocoginecologista terá maior segurança para utilizar a ECO com gonadotrofinas. No entanto, alguns casos constituem verdadeiros desafios, inclusive para o especialista em medicina reprodutiva, motivando a indicação de FIV. Existem dois protocolos mais usuais para a ECO nos procedimentos de baixa complexidade:

2.1. – Step-down ou doses decrescentes, iniciando-se a GNT com 150 a 225 UI durante três dias seguidos de diminuição (30 a 50%) a cada três dias até a administração de HCG (5000 UI urinária ou 250 mcg rec.) quando houver folículos com 17 a 19 mm de diâmetro médio. Esse protocolo condiciona maior risco de hiperestímulo em virtude de recrutar mais folículos antrais, razão pela qual deve ser monitorado mediante a USTV e estradiol sérico a cada 3 dias. Diante do risco iminente da síndrome (ovários aumentados de volume, número excessivo de folículos dominantes, desconforto abdominal) deve-se suspender a ECO ou encaminhar a paciente para FIV.

2.2. – Step-up ou doses crescentes com ajuste fino, iniciando-se a GNT com 37,5 a 75 UI durante 5 dias, seguida de elevação (30 a 50%) a cada três dias até a administração de HCG, obedecendo o mesmo critério estabelecido no esquema step-down. A duração desse protocolo é mais longa, podendo chegar a 21-28 dias e o número de folículos é diminuto, não raro sendo monofolicular. É um esquema mais seguro de ECO, porém em algumas oportunidades os folículos antrais não “decolam”, obrigandonos a cancelar o ciclo e re-iniciar com uma dose 30 a 50% maior. Estudos recentes indicam taxas de 70% de ovulação, 20% de gravidez por ciclo e 6% de gestação múltipla (Guzick,2007).

  1. Anastrazole e letrozole.- São drogas inibidoras da aromatase, enzima responsável por converter os androgênios em estrogênios, suprimindo o nível sérico de estradiol. Em decorrência da descrição de malformações fetais relacionadas ao uso de letrozole, o laboratório fabricante da droga não recomenda o seu uso como indutor de ovulação, após a divulgação de um trabalho de Biljan e cols, no congresso da American Society of Reproductive Medicine (ASRM) em 2005. Por esse motivo não vamos abordar protocolos.
  2. Perfuro-cauterização laparoscópica.- Stein e Leventhal (1935) propuseram a ressecção cuneiforme para o tratamento da SOP; embora esse tratamento tenha sido exitoso no passado, no tocante a obtenção de ovulação e gravidez, foi abandonado em decorrência da alta prevalência de formação de aderências. Fundamentada no mesmo princípio, essa técnica foi revivida pela perfuração dos cistos via laparoscopia, empregando a cauterização ou o laser. Embora este último meio seja mais sofisticado, os trabalhos demonstraram taxas de ovulação e gravidez similares, sem aumentar os riscos de formação de aderências (Campo, 1998). As principais indicações para a cirurgia laparoscópica são a resistência ao citrato de clomifeno e níveis elevados persistentes de LH. Após a cirurgia, os níveis de LH diminuem significativamente criando condições favoráveis para a ovulação espontânea e para a estimulação farmacológica, segundo o último consenso sob os auspícios da ESHRE-ASRM, realizado em Thessaloniki, Grécia, 2008.

Por outro lado, alguns pesquisadores têm observado que essa técnica fornece resultados transitórios e não corrige os distúrbios metabólicos, além de criar condições para a formação de aderências, atenuando os benefícios potenciais do procedimento. Assim a cirurgia laparoscópica é uma indicação de exceção limitando-se aos casos que não responderam ao CC e às gonadotrofinas ou a uma imposição social (serviço público).

  1. Antioxidantes .- A síndrome metabólica está associada à ativação das vias de estresse oxidativo. Alguns estudos mostram que mulheres portadoras de SOP apresentam diminuição da capacidade antioxidativa em comparação com grupo controle. Polak e cols (2001) encontraram aumento da atividade de substâncias oxidativas, avaliadas pela quimioluminescência e ácido malonilaldeido, no líquido peritoneal de mulheres inférteis, portadoras de endometriose ou SOP. O uso de antioxidantes poderia diminuir o estresse oxidativo, e consequentemente minimizar a resistência periférica a insulina.

A  N-acetilcisteina (NAC) é um antioxidante eficaz, que eleva a glutationa no interior das células, principalmente nos hepatócitos. Fulghesu e cols (2002) sugerem que a NAC promove melhora significativa da sensibilidade à insulina de mulheres portadoras de SOP, predispostas  a apresentar respostas inadequadas à estimulação ovariana e expor-se a risco de desenvolver diabete tipo 2 e acidente cardiovascular. A dose recomendada de NAC é de 10 a 15 mg/kg/dia em adultos. Essas observações ensejam a realização de pesquisas consistentes com outros antioxidantes com capacidade de diminuir o estresse oxidativo visando melhorar a resposta aos indutores de ovulação.

Conclusões: A ECO em mulheres portadoras de SOP requer abordagem diferenciada e cautelosa. Devem-se corrigir os distúrbios endócrino-metabólicos antes de iniciar o uso de indutores da ovulação mediante mudanças no estilo de vida e eventualmente a prescrição de metformina. Se o nível sérico de LH for muito elevado, deve-se utilizar um anticoncepcional oral combinado, contendo ciproterona ou drospirenona, durante 2 a 3 meses. Para indução da ovulação, ainda hoje a droga de escolha é o citrato de clomifeno, pela simplicidade de uso e baixo preço. Se houver resistência, após 3 meses, deve-se optar pelas  gonadotrofinas dando preferência ao esquema de doses crescentes com ajuste fino. A monitorização deve ser rigorosa, mediante USTV e estradiol, para evitar a hiperestimulação ovariana e gestação múltipla. A perfuro-cauterização ovariana por via laparoscópica é uma indicação de exceção, restrita a casos especiais. O uso de antioxidantes, principalmente a NAC, é promissor no sentido de corrigir o estresse oxidativo.

E não perca o próximo capítulo: “Indicações, técnica e resultados de inseminação terapêutica”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

04ago/16
LOGOPROFERT01

INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 4

ESTIMULAÇÃO OVARIANA NO CONSULTORIO


Como já dissemos, ainda hoje, a maioria dos casais inférteis procura ajuda inicialmente no consultório do tocoginecologista. O profissional deve estar habilitado a orientá-los em busca do seu objetivo maior: conseguir uma gravidez. No informativo número 1 salientamos a importância do vínculo entre o tocoginecologista e o casal como um fator positivo durante a pesquisa da infertilidade e o tratamento inicial. O médico deve encaminhá-lo para um centro de medicina reprodutiva de referência quando esgotar a possibilidade de prestar-lhe assistência efetiva ou quando o tempo de infertilidade ou a idade cronológica estiverem críticos. Deve-se ter em mente que atualmente a idade feminina é um dos fatores mais importantes que conspiram contra a maternidade.

O primeiro passo é conduzir uma pesquisa baseada em evidência, que deve ser racional e progressiva, conforme descrevemos no informativo número 2. Após análise dos dados compilados, o médico deverá corrigir as alterações que estejam prejudicando a fertilidade do casal.

Ao longo do tempo temos observado que o tocoginecologista não tem dificuldade para induzir a ovulação com o citrato de clomifeno (CC); alias, em algumas oportunidades, o indica sem critérios estritos. Raramente atendemos alguma paciente que não tenha usado CC por período além de 6 meses. No tocante ao uso das gonadotrofinas (GNT) o médico oscila entre a timidez e a ousadia; provavelmente porque a estimulação possa trazer resultado frustrante ou complicações graves como o hiperestimulo ovariano ou gestação múltipla. Além disso, o uso de GNT requer monitorização ecográfica imprescindível e eventualmente dosagens de estradiol. Deve-se incutir que a estimulação ovariana é um ato médico que envolve arte, criatividade e meios subsidiários adequados.

Neste informativo vamos enfocar a estimulação controlada dos ovários (ECO) com dois objetivos: corrigir a anovulação crônica ou aumentar o número de folículos de mulheres que ovulam consistentemente, visando otimizar a sua possibilidade de engravidar.

Anovulação crônica. A Organização Mundial de Saúde ( OMS ) estabeleceu uma classificação sobre distúrbios ovulatórios em que nos interessa dois grupos principais. O grupo I caracterizado por insuficiência hipotálamo-hipofisária, cuja expressão clínica é amenorréia decorrente de hipogonadismo hipogonadotrófico, manifesto perifericamente por dosagens séricas de gonadotrofinas e estradiol baixas e prolactina normal. O grupo II caracterizado por disfunção do eixo hipotálamohipofisário, cuja repercussão clinica é a ocorrência de alterações menstruais, estando as dosagens séricas de gonadotrofinas e estrogênios nos limites da normalidade. Inclui-se nesse grupo a síndrome dos ovários policísticos, associada a estado hiperandrogênico, que abordaremos no próximo informativo.

A hiperprolactinemia resultante de alterações do tônus dopaminérgico, seja de causa patológica ou farmacológica, merece abordagem especial devendo sempre ser investigada e tratada convenientemente. Deve-se atentar para a função da tireóide, pois o TRH (hormônio liberador da tireotrofina) tem ação estimuladora sobre a prolactina.

Ovulação consistente. As mulheres portadoras de infertilidade inexplicada, que ovulam regularmente, podem incrementar o seu estado de fertilidade ao serem submetidas a estimulação ovariana, propiciando dois a três ovócitos num ciclo de coito programado ou de inseminação intra-uterina. A indução com citrato de clomifeno e/ou gonadotrofinas aumentou significativamente a taxa de gestação em relação a ciclos espontâneos, como foi relatado em varias publicações. Da mesma forma, pode se indicar a estimulação ovulatória quando o parceiro estiver com alteração seminal leve a moderada, ou azoospermia com indicação de sêmen de doador. Vale lembrar que a mulher deve sempre apresentar as tubas uterinas saudáveis para se submeter a técnicas de baixa complexidade.

Quais são os fatores que influenciam os resultados da estimulação ovariana?

A racionalização da pesquisa básica nos propicia um alicerce sólido para que possamos traçar estratégias visando o êxito terapêutico. Não se devem pular etapas na investigação da infertilidade sob pena de cometermos equívocos que podem prejudicar a evolução do tratamento. Alguns comemorativos obtidos pela anamnese e exames subsidiários revestem-se de importância, tais como: a idade, o índice de massa corporal (IMC), disfunção endócrina, síndrome pluri-metabólica, baixa reserva ovariana, alterações anatômicas dos ovários, etc..

Portanto, antes de prescrever um esquema de indução ovulatória, faz-se necessário atentar para esses fatores que podem influenciar negativamente o objetivo final, ter um bebê em casa. Um exemplo ilustrativo é a ocorrência da síndrome plurimetabólica, que geralmente é acompanhada pelo aumento do IMC e aumento da resistência periférica à insulina. Antes de iniciar o esquema de estimulação ovariana deve-se estimular a paciente a submeter-se a dieta hipocalórica, restritiva em carboidratos e gorduras saturadas e praticar exercícios físicos adequados. Quando necessário, deve-se prescrever metformina 850 mg duas vezes ao dia, para aumentar a sensibilidade periférica à insulina e auxiliar na redução do peso.

Quais são os agentes farmacológicos disponíveis para estimular os ovários?

Dentre os fármacos utilizados podem-se destacar:

Citrato de clomifeno (CC) – É o agente anti-estrogênico mais utilizado desde a década de 60, no século passado. Trata-se de um SERM, composto de moléculas cis e trans, o que lhe confere variação de biodisponibilidade a depender da mistura racêmica. Atua principalmente no sistema nervoso central deslocando o estrogênio do seu receptor hipotalâmico e liberando FSH e LH; como conseqüência dessa propriedade é indicado para mulheres normo ou hiperestrogênicas.

Gonadotrofinas (GNT)

Atualmente contamos com uma gama de formulações gonadotróficas disponíveis no mercado que nos permite mimetizar a ação da hipófise; pode-se afirmar que graças ao desenvolvimento tecnológico, ao longo das últimas décadas, atingimos um grau de segurança adequado no tocante à pureza dos medicamentos. Existem várias controvérsias com respeito à eficácia das diversas modalidades de gonadotrofinas disponíveis, sem que até hoje se tenha chegado a uma conclusão evidente. Na verdade, cabe ao médico escolher para cada situação a GNT mais apropriada levando em conta o custo-beneficio.

Menotrofina altamente purificada (HMG-HP): Ampolas contendo FSH e LH em partes iguais, em apresentação de 75UI e 150 UI.

Urofolitrofina altamente purificada (FSH-HP u): Ampolas contendo FSH urinário, em apresentação de 75UI e 150UI.

Foliculotrofina recombinante (FSH rec): Ampolas contendo FSH obtido através de engenharia genética, em apresentação de 75UI e canetas de 300UI e 900UI.

Luteotrofina recombinante (LH rec): Ampolas de 75 UI.

Gonadotrofina coriônica (HCG u): Extraída da urina de mulheres grávidas; ampolas de 5.000 UI.

Gonadotrofina coriônica recombinante (HCG rec): Obtida através de engenharia genética, em apresentação de 250 mcg.

 

Hormonio liberador de gonadotrofinas (GnRH )

Pouco utilizados na estimulação ovulatória para baixa complexidade. No entanto, mais recentemente, o antagonista GnRH pode ser uma opção interessante para se controlar o gatilho de LH. Cada frasco apresenta 0,25 mg, a sua administração se inicia ao redor do 6º dia de GNT, quando o folículo maior apresenta diâmetro de 1314mm. Geralmente é utilizado durante quatro dias, até o uso de HCG. Deve-se ressaltar que a sua prescrição aumenta o custo do esquema de estimulação; porém confere a segurança de que não ocorrerá ovulação extemporânea.

Quanto ao agonista GnRH, raramente é utilizado para inseminação terapêutica ou coito programado, reservando-se em substituição ao HCG, quando houver risco de hiperestímulo ovariano.

 

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Figura 1: Esquematização da estimulação ovariana com citrato de clomifeno.

Esquemas mais utilizados em baixa complexidade. 

Citrato de clomifeno: A utilização do CC representou um marco divisório nos resultados da indução ovulatoria. Ainda hoje representa a primeira escolha na indicação para mulheres com disfunção hipotálamo-hipofisária, normo ou hiperestrogênica. Apresenta-se em comprimidos de 50 mg, devendo ser usado por cinco dias. . A posologia é de 50 a 100 mg/dia; do 5º ao 9º dia do ciclo. O início mais precoce (2º ao 6º dia) pode favorece maior recrutamento folicular. Deve ser
complementado com uma dose de 5.000 UI de HCG u ou 250 m cg de HCG rec, administrada quando o maior folículo estiver com o diâmetro médio de 20 a 22mm. Os efetores perféricos (muco cervical e endométrio) devem evoluir harmonicamente com o desenvolvimento folicular. Quando bem indicado pode tropiciar taxa de ovulação em torno de 80% e taxa de gravides ao redor de 35% por paciente. Não deve ser prescrito além de seis ciclos, pois o risco pode superar o beneficio da sua utilização, além de retardar a introdução de drogas mais eficazes.

 


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Figura 2: Esquematização da estimulação ovariana com citrato de clomifeno e gonadotrofinas

Citrato de clomifeno + gonadotrofina: Visa otimizar a ação do CC, sobretudo para melhorar o comportamento dos efetores periféricos. Foi proposto, quase que simultaneamente por dois autores: Cox e Küstner. O esquema de Cox recruta menos folículos, sendo mais adequado para baixa complexidade. CC: 100mg/dia, do 2º ao 6º dia. HMG-HP: 150 UI no 7º, 9º e 11º dia. HCG (u 5000 UI ou rec 25mcg) quando o maior folículo estiver ao redor de 20mm. É imprescindível a monitorização ecográfica no 7º dia, antes de iniciar a GNT, e após acompanhar a cada 2 a 3 dias até observar a eclosão ovulatória. Se houver desenvolvimento de mais de três folículos dominantes deve-se cancelar a estimulação ou migrar para fertilização in vitro. Se a cliente tiver condição financeira convém bloquear o LH com GnRH antagonista, administrando 0,25 mg/dia, iniciando com folículo de 14mm, durante 4 dias em média.

 


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Figura 3: Esquematização de estimulação ovariana com gonadotrofinas.

Gonadotrofinas (GNT): Indicadas na vigência de insuficiência hipofisária, de resistência ao CC, ou de escolha eletiva em mulheres hipoestrogênicas. A escolha pode recair sobre a HMG-HP, urofolitrofina ou FSH rec; dependendo da preferência, disponibilidade e da relação custo/benefício. Os critérios para eleição da dose devem levar em conta a idade, o estado endócrino-metabólico, a resposta em indulões anteriores, o volume ovariano e a contagem de folículos antrais no 2º dia do clico.

A dose pode oscilar entre 75UI a 225UI, sendo preferível decidir pela mais baixa no 1º ciclo. Na maioria das vezes inicia-se com 75UI, podendo aumentar a dose em ciclos sucessivos.

Recomenda-se realizar ecografia basal antes do início, em virtude das informações preciosas sobre as condições ovarianas. Na ECO para baixa complexidade adota-se o esquema “step-up”, aumentando a dose em 30% a cada 2 dias, a partir do 5º dia de GNT, se houver necessidade. Idealmente deve-se começar a indução no 2º/3º dia para aproveitar a janela de recrutamento do FSH. Em média, após 9 a 11 dias de medicação diária, o folículo maior atinge 18 a 20 mm, estando apto a receber uma dose de HCG (u 5000UI ou rec 250mcg). A relação sexual ou a inseminação intrauterina será programada entre 24 a 36 horas após o HCG. Existe o risco de ovulação prematura em decorrência de pico extemporâneo de LH, fato extremamente desagradável e frustrante. Por essa razão recomenda-se monitorizar o LH (sérico ou urinário) ou utilizar o GnRH-antagonista para bloqueá-lo, como explicitamos anteriormente.

A monitorização ecográfica é imprescindível enquanto a dosagem sérica de estradiol é facultativa, reservando-se a casos com suspeita de hiperestímulo ou má resposta. Recomendo pelo menos 4 exames ecográficos: basal, e após o início da medicação no 5º, 7º e 9º dias de estímulo.

Suporte hormonal da fase lútea

Trata-se de atitude bastante controversa. Quando a ECO evolui harmonicamente, ou seja, existe consonância entre o compartimento folicular e os efetores periféricos, pessoalmente não utilizo progesterona micronizada ou HCG. No entanto se bloquear a secreção de LH com o antagonista GnRH prefiro prescrever o esteróide por via vaginal, 200 mg de 12 em 12 horas, com o intuito de garantir a implantação embrionária. Quando ocorre trânsito tubário é recomendado o inicio da progesterona 4 dias após a postura ovular, para prevenir gravidez ectópica.

CONCLUSÃO: A estimulação controlada dos ovários constitui uma fase do tratamento da infertilidade que requer atenção médica personalizada, em decorrência da fronteira tênue entre o sucesso e o fracasso. A investigação prévia do casal é fundamental para a eleição do esquema e para o êxito terapêutico. Deve-se corrigir fatores adversos antes de iniciar a ECO, mesmo que tenhamos que retardar o início do procedimento, pois a meta final é um bebê em casa. O tocoginecologista deve ter conhecimento adequado para conduzi-la e sempre estar atento para o risco de iatrogenia, não ultrapassando os seus limites. Nesse sentido, constitui atitude de sabedoria estar acoplado a um centro de medicina reprodutiva para eventual supervisão técnica ou mudança de estratégia terapêutica.

E não perca o próximo capítulo: “Indução ovulatória nos estados hiperandrogênicos”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

04ago/16
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INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 3

Avaliação da reserva ovariana na prática 


Nas últimas décadas a mulher teve uma ascensão sócio-econômico-cultural sem precedentes. No entanto para realizar essa escalada teve que fazer escolhas que muitas vezes não contemplaram os seus anseios biológicos. Preocupada em prepara-se para uma acirrada competição optou pela carreira profissional em detrimento da constituição da família, postergando a fase da vida dedicada à maternidade. Segundo Klipstein e cols ( 2005 )o número de gestações de mulheres entre 40 e 44 anos duplicou de 1990 a 2002. Pode-se imaginar o drama quando sabemos que o índice de fecundidade após os 40 anos cai dramaticamente enquanto que a taxa de abortamento se eleva de modo significativo decorrente de altas taxas de aneuploidias.

Devemos ter em mente que a mulher tem número limitado de ovócitos que irá utilizar durante a vida reprodutiva. Um fenômeno denominado apoptose (morte celular programada) acompanha o seu patrimônio ovular desde a vida intra-uterina. Assim, na 20ª semana o concepto feminino tem aproximadamente 7 milhões de unidades foliculares, quantidade que cai para 2 milhões ao nascer. Ao adentrar a menarca o destino lhe reserva 300 a 400 mil folículos para serem consumidos até a menopausa, sendo que aos 38 anos tem um número crítico de 25.000; e aos 50 anos não lhe resta mais de 1.000 unidades germinativas (Faddy e cols, 1992).

A queda da fecundidade feminina se acentua com a idade, havendo um marco regulatório bem definido aos 35 anos e outro mais dramático aos 40 anos (Practice Commitee of ASRM, 2008). Em nosso meio, Abreu e cols (2006) demonstraram redução significativa da taxa de gravidez a partir dos 30 anos, em ciclos de reprodução assistida. Estima-se que a qualidade embrionária e a sua capacidade de implantação estejam comprometidas já a partir desta idade.

Diante dessas considerações iniciais salta aos nossos sentidos a necessidade premente de alertar as nossas clientes em relação ao tema. Elas precisam entender que não se pode postergar impunemente o planejamento familiar. As conquistas sócio-econômico-culturais fazem parte do universo feminino, mas, devem ser planejadas consoante o determinismo biológico para que ela consiga decidir sobre o momento de engravidar. Atualmente torna-se imperativo avaliar a reserva ovariana das mulheres acima de 35 anos. No decorrer dessa exposição vamos discorrer sobre os marcadores disponíveis para alcançar esse objetivo.

Vários marcadores da reserva ovariana têm sido testados com o propósito de introduzi-los no uso rotineiro e servir como valor preditivo de gravidez, sem, no entanto, terem obtido índices adequados de acuracidade. Talvez não reflitam a complexidade do micro-ambiente gonadal e a população de folículos remanescentes, e assim, não conseguindo expressar a realidade da dinâmica germinativa ao longo do tempo. Os trabalhos de Gougeon (1996) e Fanchin e cols. (2005) trouxeram um facho de luz nos escombros desse emaranhado dilema, sem, contudo, elucidá-lo definitivamente. No entanto é inegável que avançamos no conhecimento da fisiologia e fisiopatologia graças aos estudos de genética, biologia molecular e oxidologia. A literatura tem demonstrado dados controversos com respeito aos marcadores do potencial reprodutivo, sobretudo relacionando-os aos procedimentos de fertilização in vitro no tocante à obtenção de ovócitos, taxas de implantação e de gravidez. Vamos abordar os mais importantes e relacionados à nossa rotina:

Ecografia endovaginal basal

Graças aos avanços tecnológicos tornou-se ferramenta valiosa  incorporada ao trabalho do especialista em medicina reprodutiva. Deve ser efetuada entre o 2º e o 4º dia do ciclo, expressando atividade basal dos ovários. O volume das gônadas está correlacionado à atividade folicular, sendo que o prognóstico é desfavorável em situações limítrofes. Assim, volume inferior a 3,0 ml, caracteriza patrimônio folicular diminuído, apontando para baixa reserva ovariana. A concentração de folículos antrais (CFA ), susceptíveis a ação gonadotrófica, é outro precioso elemento de avaliação estando geralmente relacionado a

predição dos resultados. Se a CFA em cada ovário for inferior a 5 folículos a predição aponta para baixa reserva. Atualmente, é de bom alvitre realizar o exame antes de iniciar qualquer procedimento de reprodução assistida , para avaliar o “status” ovariano e planejar individualmente um esquema de estimulação ovariana. Embora apresente limitações e seja fonte de controvérsias parece-nos o método mais prático para predizer a reserva ovariana.

Estradiol basal

Embora seja de fácil obtenção não constitui um teste de adequada acurácia preditiva, pois não tem valor de corte com especificidade e sensibilidade que lhe permita ser usado como fator de inclusão ou de exclusão em procedimentos de reprodução assistida. Dosagem sérica abaixo de 20 pg/ml ou superior a 80 pg/ml foram correlacionadas a maiores taxas de cancelamento de ciclos e baixo número de ovócitos. No entanto, estudos mais recentes não conseguiram demonstrar correlação significativa com o desenvolvimento folicular e a ocorrência de gravidez. Deve ser sempre realizado em conjunto com FSH para melhor avaliar a retroalimentação exercida por ele, e valorizar o achado da gonadotrofina. Por exemplo, FSH abaixo de 10 mUI/ml e estradiol acima de 80 pg/ml significa que o valor da gonadotrofina está pressionado e portanto é falso. O trabalho de Licciardi, realizado na Cornell University, demonstrou cabalmente a influência distorcida do estradiol quando os seus valores estavam acima de 80 pg/ml, no 3º dia do ciclo.

Hormonio foliculoestimulante (FSH)

O FSH é o hormônio que tem sido objeto de mais estudos correlacionando-o à reserva ovariana, mas infelizmente existem controvérsias geradas  pela heterogeneidade dos resultados e pela falta de um cutoff bem definido, que não permitem outorgar-lhe o papel de melhor preditor da resposta ovariana. Assim, Ashrafi e cols. estabeleceram valor de corte de 15 mUI/ml, a partir do qual observaram número menor o ovócitos e maior taxa da cancelamento. Whatt e cols. estimaram o corte em 11.1 mUI/ml como limite de prognóstico desfavorável. Van der Steeg e cols. (2007) obtiveram chances diminuídas de gravidez quando o FSH ultrapassou 8.0 mUI/ml. Luna e cols. (2007) encontraram melhor desempenho em mulheres com FSH basal elevado e com idade inferior a 35 anos em comparação com mulheres mais idosas e com valores de FSH normais, salientando o papel da idade em relação aos níveis da gonadotrofina.

Ao que se sabe, o FSH parece ser mais preditivo em relação à estimulação ovariana, prenunciando má resposta quando os valores são altos (acima de 25,0), ficando numa zona de penumbra quando os níveis séricos encontram-se entre 11,1 e 24,9 mUI/ml, que poderá ser elucidada com o teste provocativo com o citrato de clomifeno.

Em relação à reserva ovariana os níveis séricos de FSH não apresentam limites de confiabilidade e sensibilidade adequados para serem utilizados como fator decisório na orientação terapêutica.

Inibina B basal

O seu comportamento ao longo do ciclo menstrual sugere efeito moderador no desenvolvimento folicular normal, o que poderia credenciá-la a ser um marcador adequado da função e da reserva ovariana. No entanto, a elevada taxa de falsos positivos na avaliação de rotina pode condicionar a exclusão indevida de candidatas a programas de reprodução assistida. Broekmans e cols. (2006) atribui à inibina B valor preditivo modesto, estando no mesmo patamar em relação ao estradiol na propedêutica de mulheres subférteis. Em 1996 Seifer estabeleceu que níveis séricos de 45 pg/ml ou mais estiveram associados a número maior de ovócitos e melhor taxa de gravidez. Tinkanen e cols. (2001) observaram boa correlação entre os níveis de inibina e a concentração de folículos nos ovários, em mulheres com até 40 anos.

Lamentavelmente outros estudos não conseguiram ratificar os achados anteriores, favoráveis à inibina B como marcador eficiente da reserva ovariana. Há um vácuo na literatura com respeito a trabalhos que correlacionem os níveis séricos da inibina B à qualidade dos ovócitos, condição indispensável para prognosticar a evolução de cada caso.

Hormônio anti-mülleriano (AMH)

Trata-se de um fator de crescimento membro da família TGF-B, produzido pelas células da granulosa de folículos pré-antrais e antrais. O AMH é expresso durante a foliculogênese inicial, atuando como modulador possivelmente pela regulação da expresssão da aromatase e dos receptores de gonadotrofinas na superfície das células da granulosa até a etapa de folículo antral inicial, sendo que os seus níveis séricos refletem tanto a quantidade como a qualidade da concentração folicular ovariana. Comparado a outros marcadores, o AMH parece ser o melhor indicador do declínio da função gonadal relacionada à idade, representando o estoque de folículos primordiais restantes após cada catamênio.

Destacando-se dos demais marcadores o AMH apresenta pouca variabilidade no tocante às suas concentrações séricas no decorrer do ciclo, e mesmo inter-ciclo, o que lhe confere maior credibilidade e maleabilidade, permitindo a coleta da amostra independentemente da datação menstrual. Os valores médios em mulheres eumenorréicas oscila entre 1,4 e 2,4 ng/ml, com desvio padrão de +/-1,1.

O AMH apresenta forte correlação com a concentração de folículos antrais, evidenciada na ecografia endovaginal, bem como associação significativa com número reduzido de ovócitos e cancelamento do ciclo . Por outro lado, níveis séricos mais elevados se correlacionaram a ciclos com boa resposta e coleta de número maior de ovócitos, segundo observação de Fiçicioglu e cols.(2006).

Apesar de despontar como grande estrela entre os marcadores de reserva ovariana, o AMH ainda apresenta algumas dificuldades interpretativas no tocante ao cutoff.

Muttukrishna e cols. (2004) estabeleceram corte de 0,2 ng/ml, com sensibilidade de 87% e especificidade de 64%, na predição de má resposta em programa de reprodução assistida. La Marca e cols. demonstraram sensibilidade de 80% e especificidade de 93% com cutoff de 0,75 ng/ml, enquanto Gnoth e cols. observaram conclusões semelhantes com valores de corte mais elevados.

Pode-se deduzir que os estudos realizados até o momento não estabeleceram padronização adequada para o uso do AMH na investigação preditiva de rotina. Para complicar ainda um pouco mais, Wunder e cols. (2008) abalaram o critério de invariabilidade da dosagem ao longo do ciclo, encontrando flutuações significativas na fase lútea de mulheres com idade até 32 anos de idade.

Não obstante deve-se esperar por um futuro promissor do AMH como marcador da reserva ovariana, levando-se em conta os resultados favoráveis relatados e a correlação significativa com alguns comemorativos do programa de reprodução assistida, tais como, a contagem de folículos antrais, o número de ovócitos coletados, a qualidade embrionária e a taxa de implantação. No momento parece ser a melhor ferramenta para orientar a mulher infértil, no tocante a caracterização da sua reserva ovariana. Cabe ao ginecologista fazer análise judiciosa de cada caso e tomar a decisão de aconselhamento mais adequada.

CONCLUSÃO

A reserva ovariana deve ser avaliada em mulheres com idade acima de 35 anos, pois mesmo na vigência de ciclos eumenorréicos, pode estar ocorrendo perda substancial do patrimônio oocitário. Pode-se antecipar a pesquisa em situações especiais, como o uso de radioterapia, quimioterapia, tabagismo, drogas, etc..

Não existe marcador ideal no momento, como vimos; por isso, torna-se necessário utilizar um conjunto deles extraindo as melhores informações aplicadas a cada caso. A dosagem do FSH tem valor mais significativo quando está elevada; além disso pode ter variação interciclo e não apresenta valor de corte confiável. A contagem de folículos antrais e a dosagem do hormônio anti-mülleriano sugerem o melhor valor preditivo embora apresentem limitações. Em algumas situações deve-se optar por fazer testes dinâmicos para que se possa aquilatar o grau de resposta gonadal, tais como o teste provocativo com o clomifeno (TECC); o teste de estímulo com FSH exógeno (EFORT); o teste de estímulo com GnRH análogo (GAST).

Diante de vários testes que isoladamente não apresentam grau de acuracidade ideal, sugerimos solicitar um perfil constituído pelos seguintes marcadores: ecografia endovaginal, FSH, estradiol, inibina B e hormônio anti-mülleriano, avaliados no 3º dia do ciclo. Podemos assim avaliar a reserva ovariana e prognosticar a resposta à estimulação folicular.

E finalmente será sempre proveitoso trocar idéias com profissionais mais experientes de um centro de medicina reprodutiva que lidam diariamente com mulheres que se encontram no limiar da fertilidade.

E não perca próximo capítulo: “Estimulação ovariana no consultório”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

14jul/16
medical doctor with stethoscope on white background

Investigação Básica do Casal Infértil

Define-se como infertilidade conjugal a incapacidade de um casal engravidar após 18 meses de relacionamento sexual, sem o uso de método contraceptivo eficaz (Organização Mundial de Saúde – OMS). A esterilidade é denominação que abarca a impossibilidade total do indivíduo gerar um filho com o seu próprio genoma (agenesia gonadal) ou no seu corpo (ausência de útero). Esse termo tem conotação individual, enquanto que a infertilidade envolve os Continuar a Leitura