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INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 3

Avaliação da reserva ovariana na prática 


Nas últimas décadas a mulher teve uma ascensão sócio-econômico-cultural sem precedentes. No entanto para realizar essa escalada teve que fazer escolhas que muitas vezes não contemplaram os seus anseios biológicos. Preocupada em prepara-se para uma acirrada competição optou pela carreira profissional em detrimento da constituição da família, postergando a fase da vida dedicada à maternidade. Segundo Klipstein e cols ( 2005 )o número de gestações de mulheres entre 40 e 44 anos duplicou de 1990 a 2002. Pode-se imaginar o drama quando sabemos que o índice de fecundidade após os 40 anos cai dramaticamente enquanto que a taxa de abortamento se eleva de modo significativo decorrente de altas taxas de aneuploidias.

Devemos ter em mente que a mulher tem número limitado de ovócitos que irá utilizar durante a vida reprodutiva. Um fenômeno denominado apoptose (morte celular programada) acompanha o seu patrimônio ovular desde a vida intra-uterina. Assim, na 20ª semana o concepto feminino tem aproximadamente 7 milhões de unidades foliculares, quantidade que cai para 2 milhões ao nascer. Ao adentrar a menarca o destino lhe reserva 300 a 400 mil folículos para serem consumidos até a menopausa, sendo que aos 38 anos tem um número crítico de 25.000; e aos 50 anos não lhe resta mais de 1.000 unidades germinativas (Faddy e cols, 1992).

A queda da fecundidade feminina se acentua com a idade, havendo um marco regulatório bem definido aos 35 anos e outro mais dramático aos 40 anos (Practice Commitee of ASRM, 2008). Em nosso meio, Abreu e cols (2006) demonstraram redução significativa da taxa de gravidez a partir dos 30 anos, em ciclos de reprodução assistida. Estima-se que a qualidade embrionária e a sua capacidade de implantação estejam comprometidas já a partir desta idade.

Diante dessas considerações iniciais salta aos nossos sentidos a necessidade premente de alertar as nossas clientes em relação ao tema. Elas precisam entender que não se pode postergar impunemente o planejamento familiar. As conquistas sócio-econômico-culturais fazem parte do universo feminino, mas, devem ser planejadas consoante o determinismo biológico para que ela consiga decidir sobre o momento de engravidar. Atualmente torna-se imperativo avaliar a reserva ovariana das mulheres acima de 35 anos. No decorrer dessa exposição vamos discorrer sobre os marcadores disponíveis para alcançar esse objetivo.

Vários marcadores da reserva ovariana têm sido testados com o propósito de introduzi-los no uso rotineiro e servir como valor preditivo de gravidez, sem, no entanto, terem obtido índices adequados de acuracidade. Talvez não reflitam a complexidade do micro-ambiente gonadal e a população de folículos remanescentes, e assim, não conseguindo expressar a realidade da dinâmica germinativa ao longo do tempo. Os trabalhos de Gougeon (1996) e Fanchin e cols. (2005) trouxeram um facho de luz nos escombros desse emaranhado dilema, sem, contudo, elucidá-lo definitivamente. No entanto é inegável que avançamos no conhecimento da fisiologia e fisiopatologia graças aos estudos de genética, biologia molecular e oxidologia. A literatura tem demonstrado dados controversos com respeito aos marcadores do potencial reprodutivo, sobretudo relacionando-os aos procedimentos de fertilização in vitro no tocante à obtenção de ovócitos, taxas de implantação e de gravidez. Vamos abordar os mais importantes e relacionados à nossa rotina:

Ecografia endovaginal basal

Graças aos avanços tecnológicos tornou-se ferramenta valiosa  incorporada ao trabalho do especialista em medicina reprodutiva. Deve ser efetuada entre o 2º e o 4º dia do ciclo, expressando atividade basal dos ovários. O volume das gônadas está correlacionado à atividade folicular, sendo que o prognóstico é desfavorável em situações limítrofes. Assim, volume inferior a 3,0 ml, caracteriza patrimônio folicular diminuído, apontando para baixa reserva ovariana. A concentração de folículos antrais (CFA ), susceptíveis a ação gonadotrófica, é outro precioso elemento de avaliação estando geralmente relacionado a

predição dos resultados. Se a CFA em cada ovário for inferior a 5 folículos a predição aponta para baixa reserva. Atualmente, é de bom alvitre realizar o exame antes de iniciar qualquer procedimento de reprodução assistida , para avaliar o “status” ovariano e planejar individualmente um esquema de estimulação ovariana. Embora apresente limitações e seja fonte de controvérsias parece-nos o método mais prático para predizer a reserva ovariana.

Estradiol basal

Embora seja de fácil obtenção não constitui um teste de adequada acurácia preditiva, pois não tem valor de corte com especificidade e sensibilidade que lhe permita ser usado como fator de inclusão ou de exclusão em procedimentos de reprodução assistida. Dosagem sérica abaixo de 20 pg/ml ou superior a 80 pg/ml foram correlacionadas a maiores taxas de cancelamento de ciclos e baixo número de ovócitos. No entanto, estudos mais recentes não conseguiram demonstrar correlação significativa com o desenvolvimento folicular e a ocorrência de gravidez. Deve ser sempre realizado em conjunto com FSH para melhor avaliar a retroalimentação exercida por ele, e valorizar o achado da gonadotrofina. Por exemplo, FSH abaixo de 10 mUI/ml e estradiol acima de 80 pg/ml significa que o valor da gonadotrofina está pressionado e portanto é falso. O trabalho de Licciardi, realizado na Cornell University, demonstrou cabalmente a influência distorcida do estradiol quando os seus valores estavam acima de 80 pg/ml, no 3º dia do ciclo.

Hormonio foliculoestimulante (FSH)

O FSH é o hormônio que tem sido objeto de mais estudos correlacionando-o à reserva ovariana, mas infelizmente existem controvérsias geradas  pela heterogeneidade dos resultados e pela falta de um cutoff bem definido, que não permitem outorgar-lhe o papel de melhor preditor da resposta ovariana. Assim, Ashrafi e cols. estabeleceram valor de corte de 15 mUI/ml, a partir do qual observaram número menor o ovócitos e maior taxa da cancelamento. Whatt e cols. estimaram o corte em 11.1 mUI/ml como limite de prognóstico desfavorável. Van der Steeg e cols. (2007) obtiveram chances diminuídas de gravidez quando o FSH ultrapassou 8.0 mUI/ml. Luna e cols. (2007) encontraram melhor desempenho em mulheres com FSH basal elevado e com idade inferior a 35 anos em comparação com mulheres mais idosas e com valores de FSH normais, salientando o papel da idade em relação aos níveis da gonadotrofina.

Ao que se sabe, o FSH parece ser mais preditivo em relação à estimulação ovariana, prenunciando má resposta quando os valores são altos (acima de 25,0), ficando numa zona de penumbra quando os níveis séricos encontram-se entre 11,1 e 24,9 mUI/ml, que poderá ser elucidada com o teste provocativo com o citrato de clomifeno.

Em relação à reserva ovariana os níveis séricos de FSH não apresentam limites de confiabilidade e sensibilidade adequados para serem utilizados como fator decisório na orientação terapêutica.

Inibina B basal

O seu comportamento ao longo do ciclo menstrual sugere efeito moderador no desenvolvimento folicular normal, o que poderia credenciá-la a ser um marcador adequado da função e da reserva ovariana. No entanto, a elevada taxa de falsos positivos na avaliação de rotina pode condicionar a exclusão indevida de candidatas a programas de reprodução assistida. Broekmans e cols. (2006) atribui à inibina B valor preditivo modesto, estando no mesmo patamar em relação ao estradiol na propedêutica de mulheres subférteis. Em 1996 Seifer estabeleceu que níveis séricos de 45 pg/ml ou mais estiveram associados a número maior de ovócitos e melhor taxa de gravidez. Tinkanen e cols. (2001) observaram boa correlação entre os níveis de inibina e a concentração de folículos nos ovários, em mulheres com até 40 anos.

Lamentavelmente outros estudos não conseguiram ratificar os achados anteriores, favoráveis à inibina B como marcador eficiente da reserva ovariana. Há um vácuo na literatura com respeito a trabalhos que correlacionem os níveis séricos da inibina B à qualidade dos ovócitos, condição indispensável para prognosticar a evolução de cada caso.

Hormônio anti-mülleriano (AMH)

Trata-se de um fator de crescimento membro da família TGF-B, produzido pelas células da granulosa de folículos pré-antrais e antrais. O AMH é expresso durante a foliculogênese inicial, atuando como modulador possivelmente pela regulação da expresssão da aromatase e dos receptores de gonadotrofinas na superfície das células da granulosa até a etapa de folículo antral inicial, sendo que os seus níveis séricos refletem tanto a quantidade como a qualidade da concentração folicular ovariana. Comparado a outros marcadores, o AMH parece ser o melhor indicador do declínio da função gonadal relacionada à idade, representando o estoque de folículos primordiais restantes após cada catamênio.

Destacando-se dos demais marcadores o AMH apresenta pouca variabilidade no tocante às suas concentrações séricas no decorrer do ciclo, e mesmo inter-ciclo, o que lhe confere maior credibilidade e maleabilidade, permitindo a coleta da amostra independentemente da datação menstrual. Os valores médios em mulheres eumenorréicas oscila entre 1,4 e 2,4 ng/ml, com desvio padrão de +/-1,1.

O AMH apresenta forte correlação com a concentração de folículos antrais, evidenciada na ecografia endovaginal, bem como associação significativa com número reduzido de ovócitos e cancelamento do ciclo . Por outro lado, níveis séricos mais elevados se correlacionaram a ciclos com boa resposta e coleta de número maior de ovócitos, segundo observação de Fiçicioglu e cols.(2006).

Apesar de despontar como grande estrela entre os marcadores de reserva ovariana, o AMH ainda apresenta algumas dificuldades interpretativas no tocante ao cutoff.

Muttukrishna e cols. (2004) estabeleceram corte de 0,2 ng/ml, com sensibilidade de 87% e especificidade de 64%, na predição de má resposta em programa de reprodução assistida. La Marca e cols. demonstraram sensibilidade de 80% e especificidade de 93% com cutoff de 0,75 ng/ml, enquanto Gnoth e cols. observaram conclusões semelhantes com valores de corte mais elevados.

Pode-se deduzir que os estudos realizados até o momento não estabeleceram padronização adequada para o uso do AMH na investigação preditiva de rotina. Para complicar ainda um pouco mais, Wunder e cols. (2008) abalaram o critério de invariabilidade da dosagem ao longo do ciclo, encontrando flutuações significativas na fase lútea de mulheres com idade até 32 anos de idade.

Não obstante deve-se esperar por um futuro promissor do AMH como marcador da reserva ovariana, levando-se em conta os resultados favoráveis relatados e a correlação significativa com alguns comemorativos do programa de reprodução assistida, tais como, a contagem de folículos antrais, o número de ovócitos coletados, a qualidade embrionária e a taxa de implantação. No momento parece ser a melhor ferramenta para orientar a mulher infértil, no tocante a caracterização da sua reserva ovariana. Cabe ao ginecologista fazer análise judiciosa de cada caso e tomar a decisão de aconselhamento mais adequada.

CONCLUSÃO

A reserva ovariana deve ser avaliada em mulheres com idade acima de 35 anos, pois mesmo na vigência de ciclos eumenorréicos, pode estar ocorrendo perda substancial do patrimônio oocitário. Pode-se antecipar a pesquisa em situações especiais, como o uso de radioterapia, quimioterapia, tabagismo, drogas, etc..

Não existe marcador ideal no momento, como vimos; por isso, torna-se necessário utilizar um conjunto deles extraindo as melhores informações aplicadas a cada caso. A dosagem do FSH tem valor mais significativo quando está elevada; além disso pode ter variação interciclo e não apresenta valor de corte confiável. A contagem de folículos antrais e a dosagem do hormônio anti-mülleriano sugerem o melhor valor preditivo embora apresentem limitações. Em algumas situações deve-se optar por fazer testes dinâmicos para que se possa aquilatar o grau de resposta gonadal, tais como o teste provocativo com o clomifeno (TECC); o teste de estímulo com FSH exógeno (EFORT); o teste de estímulo com GnRH análogo (GAST).

Diante de vários testes que isoladamente não apresentam grau de acuracidade ideal, sugerimos solicitar um perfil constituído pelos seguintes marcadores: ecografia endovaginal, FSH, estradiol, inibina B e hormônio anti-mülleriano, avaliados no 3º dia do ciclo. Podemos assim avaliar a reserva ovariana e prognosticar a resposta à estimulação folicular.

E finalmente será sempre proveitoso trocar idéias com profissionais mais experientes de um centro de medicina reprodutiva que lidam diariamente com mulheres que se encontram no limiar da fertilidade.

E não perca próximo capítulo: “Estimulação ovariana no consultório”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

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