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INFORMATIVO PROFERT – VOLUME 1 – NÚMERO 4

ESTIMULAÇÃO OVARIANA NO CONSULTORIO


Como já dissemos, ainda hoje, a maioria dos casais inférteis procura ajuda inicialmente no consultório do tocoginecologista. O profissional deve estar habilitado a orientá-los em busca do seu objetivo maior: conseguir uma gravidez. No informativo número 1 salientamos a importância do vínculo entre o tocoginecologista e o casal como um fator positivo durante a pesquisa da infertilidade e o tratamento inicial. O médico deve encaminhá-lo para um centro de medicina reprodutiva de referência quando esgotar a possibilidade de prestar-lhe assistência efetiva ou quando o tempo de infertilidade ou a idade cronológica estiverem críticos. Deve-se ter em mente que atualmente a idade feminina é um dos fatores mais importantes que conspiram contra a maternidade.

O primeiro passo é conduzir uma pesquisa baseada em evidência, que deve ser racional e progressiva, conforme descrevemos no informativo número 2. Após análise dos dados compilados, o médico deverá corrigir as alterações que estejam prejudicando a fertilidade do casal.

Ao longo do tempo temos observado que o tocoginecologista não tem dificuldade para induzir a ovulação com o citrato de clomifeno (CC); alias, em algumas oportunidades, o indica sem critérios estritos. Raramente atendemos alguma paciente que não tenha usado CC por período além de 6 meses. No tocante ao uso das gonadotrofinas (GNT) o médico oscila entre a timidez e a ousadia; provavelmente porque a estimulação possa trazer resultado frustrante ou complicações graves como o hiperestimulo ovariano ou gestação múltipla. Além disso, o uso de GNT requer monitorização ecográfica imprescindível e eventualmente dosagens de estradiol. Deve-se incutir que a estimulação ovariana é um ato médico que envolve arte, criatividade e meios subsidiários adequados.

Neste informativo vamos enfocar a estimulação controlada dos ovários (ECO) com dois objetivos: corrigir a anovulação crônica ou aumentar o número de folículos de mulheres que ovulam consistentemente, visando otimizar a sua possibilidade de engravidar.

Anovulação crônica. A Organização Mundial de Saúde ( OMS ) estabeleceu uma classificação sobre distúrbios ovulatórios em que nos interessa dois grupos principais. O grupo I caracterizado por insuficiência hipotálamo-hipofisária, cuja expressão clínica é amenorréia decorrente de hipogonadismo hipogonadotrófico, manifesto perifericamente por dosagens séricas de gonadotrofinas e estradiol baixas e prolactina normal. O grupo II caracterizado por disfunção do eixo hipotálamohipofisário, cuja repercussão clinica é a ocorrência de alterações menstruais, estando as dosagens séricas de gonadotrofinas e estrogênios nos limites da normalidade. Inclui-se nesse grupo a síndrome dos ovários policísticos, associada a estado hiperandrogênico, que abordaremos no próximo informativo.

A hiperprolactinemia resultante de alterações do tônus dopaminérgico, seja de causa patológica ou farmacológica, merece abordagem especial devendo sempre ser investigada e tratada convenientemente. Deve-se atentar para a função da tireóide, pois o TRH (hormônio liberador da tireotrofina) tem ação estimuladora sobre a prolactina.

Ovulação consistente. As mulheres portadoras de infertilidade inexplicada, que ovulam regularmente, podem incrementar o seu estado de fertilidade ao serem submetidas a estimulação ovariana, propiciando dois a três ovócitos num ciclo de coito programado ou de inseminação intra-uterina. A indução com citrato de clomifeno e/ou gonadotrofinas aumentou significativamente a taxa de gestação em relação a ciclos espontâneos, como foi relatado em varias publicações. Da mesma forma, pode se indicar a estimulação ovulatória quando o parceiro estiver com alteração seminal leve a moderada, ou azoospermia com indicação de sêmen de doador. Vale lembrar que a mulher deve sempre apresentar as tubas uterinas saudáveis para se submeter a técnicas de baixa complexidade.

Quais são os fatores que influenciam os resultados da estimulação ovariana?

A racionalização da pesquisa básica nos propicia um alicerce sólido para que possamos traçar estratégias visando o êxito terapêutico. Não se devem pular etapas na investigação da infertilidade sob pena de cometermos equívocos que podem prejudicar a evolução do tratamento. Alguns comemorativos obtidos pela anamnese e exames subsidiários revestem-se de importância, tais como: a idade, o índice de massa corporal (IMC), disfunção endócrina, síndrome pluri-metabólica, baixa reserva ovariana, alterações anatômicas dos ovários, etc..

Portanto, antes de prescrever um esquema de indução ovulatória, faz-se necessário atentar para esses fatores que podem influenciar negativamente o objetivo final, ter um bebê em casa. Um exemplo ilustrativo é a ocorrência da síndrome plurimetabólica, que geralmente é acompanhada pelo aumento do IMC e aumento da resistência periférica à insulina. Antes de iniciar o esquema de estimulação ovariana deve-se estimular a paciente a submeter-se a dieta hipocalórica, restritiva em carboidratos e gorduras saturadas e praticar exercícios físicos adequados. Quando necessário, deve-se prescrever metformina 850 mg duas vezes ao dia, para aumentar a sensibilidade periférica à insulina e auxiliar na redução do peso.

Quais são os agentes farmacológicos disponíveis para estimular os ovários?

Dentre os fármacos utilizados podem-se destacar:

Citrato de clomifeno (CC) – É o agente anti-estrogênico mais utilizado desde a década de 60, no século passado. Trata-se de um SERM, composto de moléculas cis e trans, o que lhe confere variação de biodisponibilidade a depender da mistura racêmica. Atua principalmente no sistema nervoso central deslocando o estrogênio do seu receptor hipotalâmico e liberando FSH e LH; como conseqüência dessa propriedade é indicado para mulheres normo ou hiperestrogênicas.

Gonadotrofinas (GNT)

Atualmente contamos com uma gama de formulações gonadotróficas disponíveis no mercado que nos permite mimetizar a ação da hipófise; pode-se afirmar que graças ao desenvolvimento tecnológico, ao longo das últimas décadas, atingimos um grau de segurança adequado no tocante à pureza dos medicamentos. Existem várias controvérsias com respeito à eficácia das diversas modalidades de gonadotrofinas disponíveis, sem que até hoje se tenha chegado a uma conclusão evidente. Na verdade, cabe ao médico escolher para cada situação a GNT mais apropriada levando em conta o custo-beneficio.

Menotrofina altamente purificada (HMG-HP): Ampolas contendo FSH e LH em partes iguais, em apresentação de 75UI e 150 UI.

Urofolitrofina altamente purificada (FSH-HP u): Ampolas contendo FSH urinário, em apresentação de 75UI e 150UI.

Foliculotrofina recombinante (FSH rec): Ampolas contendo FSH obtido através de engenharia genética, em apresentação de 75UI e canetas de 300UI e 900UI.

Luteotrofina recombinante (LH rec): Ampolas de 75 UI.

Gonadotrofina coriônica (HCG u): Extraída da urina de mulheres grávidas; ampolas de 5.000 UI.

Gonadotrofina coriônica recombinante (HCG rec): Obtida através de engenharia genética, em apresentação de 250 mcg.

 

Hormonio liberador de gonadotrofinas (GnRH )

Pouco utilizados na estimulação ovulatória para baixa complexidade. No entanto, mais recentemente, o antagonista GnRH pode ser uma opção interessante para se controlar o gatilho de LH. Cada frasco apresenta 0,25 mg, a sua administração se inicia ao redor do 6º dia de GNT, quando o folículo maior apresenta diâmetro de 1314mm. Geralmente é utilizado durante quatro dias, até o uso de HCG. Deve-se ressaltar que a sua prescrição aumenta o custo do esquema de estimulação; porém confere a segurança de que não ocorrerá ovulação extemporânea.

Quanto ao agonista GnRH, raramente é utilizado para inseminação terapêutica ou coito programado, reservando-se em substituição ao HCG, quando houver risco de hiperestímulo ovariano.

 

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Figura 1: Esquematização da estimulação ovariana com citrato de clomifeno.

Esquemas mais utilizados em baixa complexidade. 

Citrato de clomifeno: A utilização do CC representou um marco divisório nos resultados da indução ovulatoria. Ainda hoje representa a primeira escolha na indicação para mulheres com disfunção hipotálamo-hipofisária, normo ou hiperestrogênica. Apresenta-se em comprimidos de 50 mg, devendo ser usado por cinco dias. . A posologia é de 50 a 100 mg/dia; do 5º ao 9º dia do ciclo. O início mais precoce (2º ao 6º dia) pode favorece maior recrutamento folicular. Deve ser
complementado com uma dose de 5.000 UI de HCG u ou 250 m cg de HCG rec, administrada quando o maior folículo estiver com o diâmetro médio de 20 a 22mm. Os efetores perféricos (muco cervical e endométrio) devem evoluir harmonicamente com o desenvolvimento folicular. Quando bem indicado pode tropiciar taxa de ovulação em torno de 80% e taxa de gravides ao redor de 35% por paciente. Não deve ser prescrito além de seis ciclos, pois o risco pode superar o beneficio da sua utilização, além de retardar a introdução de drogas mais eficazes.

 


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Figura 2: Esquematização da estimulação ovariana com citrato de clomifeno e gonadotrofinas

Citrato de clomifeno + gonadotrofina: Visa otimizar a ação do CC, sobretudo para melhorar o comportamento dos efetores periféricos. Foi proposto, quase que simultaneamente por dois autores: Cox e Küstner. O esquema de Cox recruta menos folículos, sendo mais adequado para baixa complexidade. CC: 100mg/dia, do 2º ao 6º dia. HMG-HP: 150 UI no 7º, 9º e 11º dia. HCG (u 5000 UI ou rec 25mcg) quando o maior folículo estiver ao redor de 20mm. É imprescindível a monitorização ecográfica no 7º dia, antes de iniciar a GNT, e após acompanhar a cada 2 a 3 dias até observar a eclosão ovulatória. Se houver desenvolvimento de mais de três folículos dominantes deve-se cancelar a estimulação ou migrar para fertilização in vitro. Se a cliente tiver condição financeira convém bloquear o LH com GnRH antagonista, administrando 0,25 mg/dia, iniciando com folículo de 14mm, durante 4 dias em média.

 


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Figura 3: Esquematização de estimulação ovariana com gonadotrofinas.

Gonadotrofinas (GNT): Indicadas na vigência de insuficiência hipofisária, de resistência ao CC, ou de escolha eletiva em mulheres hipoestrogênicas. A escolha pode recair sobre a HMG-HP, urofolitrofina ou FSH rec; dependendo da preferência, disponibilidade e da relação custo/benefício. Os critérios para eleição da dose devem levar em conta a idade, o estado endócrino-metabólico, a resposta em indulões anteriores, o volume ovariano e a contagem de folículos antrais no 2º dia do clico.

A dose pode oscilar entre 75UI a 225UI, sendo preferível decidir pela mais baixa no 1º ciclo. Na maioria das vezes inicia-se com 75UI, podendo aumentar a dose em ciclos sucessivos.

Recomenda-se realizar ecografia basal antes do início, em virtude das informações preciosas sobre as condições ovarianas. Na ECO para baixa complexidade adota-se o esquema “step-up”, aumentando a dose em 30% a cada 2 dias, a partir do 5º dia de GNT, se houver necessidade. Idealmente deve-se começar a indução no 2º/3º dia para aproveitar a janela de recrutamento do FSH. Em média, após 9 a 11 dias de medicação diária, o folículo maior atinge 18 a 20 mm, estando apto a receber uma dose de HCG (u 5000UI ou rec 250mcg). A relação sexual ou a inseminação intrauterina será programada entre 24 a 36 horas após o HCG. Existe o risco de ovulação prematura em decorrência de pico extemporâneo de LH, fato extremamente desagradável e frustrante. Por essa razão recomenda-se monitorizar o LH (sérico ou urinário) ou utilizar o GnRH-antagonista para bloqueá-lo, como explicitamos anteriormente.

A monitorização ecográfica é imprescindível enquanto a dosagem sérica de estradiol é facultativa, reservando-se a casos com suspeita de hiperestímulo ou má resposta. Recomendo pelo menos 4 exames ecográficos: basal, e após o início da medicação no 5º, 7º e 9º dias de estímulo.

Suporte hormonal da fase lútea

Trata-se de atitude bastante controversa. Quando a ECO evolui harmonicamente, ou seja, existe consonância entre o compartimento folicular e os efetores periféricos, pessoalmente não utilizo progesterona micronizada ou HCG. No entanto se bloquear a secreção de LH com o antagonista GnRH prefiro prescrever o esteróide por via vaginal, 200 mg de 12 em 12 horas, com o intuito de garantir a implantação embrionária. Quando ocorre trânsito tubário é recomendado o inicio da progesterona 4 dias após a postura ovular, para prevenir gravidez ectópica.

CONCLUSÃO: A estimulação controlada dos ovários constitui uma fase do tratamento da infertilidade que requer atenção médica personalizada, em decorrência da fronteira tênue entre o sucesso e o fracasso. A investigação prévia do casal é fundamental para a eleição do esquema e para o êxito terapêutico. Deve-se corrigir fatores adversos antes de iniciar a ECO, mesmo que tenhamos que retardar o início do procedimento, pois a meta final é um bebê em casa. O tocoginecologista deve ter conhecimento adequado para conduzi-la e sempre estar atento para o risco de iatrogenia, não ultrapassando os seus limites. Nesse sentido, constitui atitude de sabedoria estar acoplado a um centro de medicina reprodutiva para eventual supervisão técnica ou mudança de estratégia terapêutica.

E não perca o próximo capítulo: “Indução ovulatória nos estados hiperandrogênicos”

Um grande abraço,

Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira

Diretor da Profert

 

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